Rewarding Effects of the Psychedelics Ayahuasca and Psilocybin in the Conditioned Place Preference Paradigm

In male C57Bl/6 mice, ayahuasca at 15 mg DMT/kg produced a conditioned place preference, indicating reinforcing potential. Ayahuasca did not prevent the acquisition of cocaine-induced CPP, but acute administration of ayahuasca (12.5 or 15 mg DMT/kg) blocked the expression of cocaine CPP, and both doses prevented reinstatement of cocaine CPP. Gene expression analysis in the prefrontal cortex showed upregulation of Arc, Cebpd, Egr1, Egr2, Egr4, Fos, Junb, and Nr4a1, and downregulation of Reln. In male Sprague-Dawley rats, psilocybin (10 mg/kg) did not produce CPP under either alternate-day or consecutive-day conditioning. Consecutive-day psilocybin reduced neuronal activity in the ventral tegmental area after 48 hours of withdrawal, without observable behavioral changes.

Study at a glance

Abstract

A presente tese foi dividia em dois capítulos. Capítulo I. Esse capítulo tem como objetivo investigar o possível potencial de reforço induzido pela ayahuasca por meio do paradigma de preferência condicionada por lugar (conditioned place preference, CPP), bem como avaliar se a ayahuasca é capaz de modular a CPP induzida pela cocaína durante as fases de aquisição, expressão e reinstalação da CPP à cocaína. Camundongos C57Bl/6 machos (6 semanas de idade) foram submetidos a cinco protocolos distintos de CPP: (i) Avaliação do potencial de reforço da ayahuasca: os animais foram condicionados com água filtrada ou ayahuasca (doses de 2,5; 7,5; 12,5 e 15 mg de DMT/kg, gavagem). Apenas os camundongos expostos à dose de 15 mg de DMT/kg expressaram CPP. (ii) Comparação entre o potencial de reforço da cocaína e da ayahuasca: camundongos foram condicionados com cocaína (10 mg/kg, i.p.) nos dias ímpares e ayahuasca (15 mg de DMT/kg) nos dias pares. Cada uma dessas substâncias foi pareada em compartimentos distintos. No teste de expressão da CPP, os animais passaram mais tempo no compartimento pareado com cocaína. (iii) Efeito do pré-tratamento com ayahuasca na prevenção da CPP induzida por cocaína: antes do condicionamento com cocaína, os camundongos receberam água filtrada ou ayahuasca (12,5 ou 15 mg de DMT/kg). O pré-tratamento com ayahuasca não preveniu a expressão da CPP à cocaína. (iv) Efeito da administração aguda de ayahuasca na expressão da CPP à cocaína: após o condicionamento com cocaína, os camundongos foram desafiados com água filtrada ou ayahuasca (12,5 ou 15 mg de DMT/kg) no dia do teste. A administração aguda de ayahuasca (ambas as doses) inibiu a expressão da CPP à cocaína. Análise por RT² Profiler™ PCR Array Mouse Synaptic Plasticity Targets no córtex pré-frontal indicou que o tratamento com ayahuasca (15 mg de DMT/kg) levou à upregulação dos genes Arc, Cebpd, Egr1, Egr2, Egr4, Fos, Junb e Nr4a1 e a downregulação do gene Reln. (v) Efeito da ayahuasca na reinstalação da CPP à cocaína: camundongos condicionados com cocaína, após a expressão da CPP, foram tratados com água filtrada ou ayahuasca (12,5 ou 15 mg de DMT/kg). Em seguida, foram desafiados com uma nova dose de cocaína. No teste de reinstalação, observou-se que os grupos tratados com ayahuasca (ambas as doses) não expressaram a reinstalação da CPP à cocaína. Capítulo II. Este capítulo visa avaliar o possível efeito reforçador da psilocibina, utilizando o paradigma de CPP em ratos Sprague-Dawley machos. Também busca verificar se a administração contínua de psilocibina pode induzir síndrome de abstinência e seu decorrente impacto na atividade de neurônios da área tegmental ventral (VTA). Ratos Sprague-Dawley machos (225340 g) foram submetidos a dois protocolos de condicionamento com psilocibina (10 mg/kg, i.p.): em dias alternados (4 administrações de psilocibina ao longo de 8 dias) e em dias consecutivos: (7 dias). Em ambos os protocolos, não foi observada a expressão da CPP à psilocibina. No entanto, durante o período de condicionamento, verificamos que: o condicionamento em dias alternados levou a um aumento progressivo dos comportamentos de head twitch e wet dog shaking, ao passo que o condicionamento em dias consecutivos resultou na redução desses mesmos comportamentos. Ambos os protocolos reduziram os comportamentos de grooming, body licking e rearing. Para investigar os efeitos da abstinência (48h) após o tratamento consecutivo de 7 dias com psilocibina, avaliamos parâmetros comportamentais e eletrofisiológicos. Apesar de não ter sido observadas alterações comportamentais, registros extracelulares in vivo de unidade única demonstraram uma redução da atividade neuronal na VTA. Esses achados contribuem para a compreensão do impacto dos psicodélicos na modulação da recompensa e abstinência, fornecendo uma base sólida para futuras investigações sobre seu potencial terapêutico.