Ketamine - precursor of a new generation antidepressant drugs

Depressive disorders are among the most common mental illnesses worldwide. Treatment resistance is increasing, and conventional antidepressants acting on monoamine transmission have a delayed onset. Recent research indicates that impaired neuronal plasticity may underlie depression, and restoring neuroplasticity can produce rapid antidepressant effects. Ketamine, an NMDA receptor antagonist, blocks NMDA receptors on GABAergic interneurons, increasing glutamate release. This activates AMPA receptors, leading to BDNF synthesis and TrkB receptor stimulation, which rebuilds synapses and improves connectivity.

Study at a glance

Abstract

Zaburzenia depresyjne są jednymi z najczęściej występujących chorób psychicznych na świecie. Leczenie depresji stanowi ważny problem medyczny, a strategie farmakologiczne oparte na wyrównywaniu zaburzeń transmisji monoaminergicznych w mózgu wiążą się z opóźnionym w czasie efektem przeciwdepresyjnym. Ponadto, coraz większy odsetek pacjentów cierpi na depresję lekooporną, gdzie pomimo wdrożenia leczenia przeciwdepresyjnego nie dochodzi do remisji choroby. Wyniki badań z ostatnich lat wskazują, że za rozwój depresji mogą odpowiadać zaburzenia plastyczności neuronalnej, a przywrócenie prawidłowej neuroplastyczności może skutkować szybkim działaniem przeciwdepresyjnym. Ketamina jest pierwszym lekiem, który charakteryzuje się takim działaniem. Ten dożylny lek znieczulenia ogólnego jest niekompetycyjnym antagonistą receptorów glutaminianergicznych typu NMDA. Zablokowanie receptorów NMDA zlokalizowanych na hamujących interneuronach GABA-ergicznych prowadzi do uwalniania glutaminianu. W wyniku pobudzenia postsynaptycznych receptorów glutaminianergicznych typu AMPA dochodzi do aktywacji syntezy czynnika wzrostu pochodzenia mózgowego (BDNF). BDNF pobudzając receptory TrkB uruchamia kaskadę wewnątrzkomórkowych procesów biochemicznych, w wyniku których dochodzi do odbudowy synaps, a także zwiększenia liczby i poprawienia funkcjonowania połączeń synaptycznych. Niektóre badania wskazują, że ketamina może przywracać prawidłową plastyczność neuronalną również w wyniku poprawy równowagi pomiędzy wzbudzeniem i hamowaniem w mikroobwodach neuronalnych mózgu. Ponadto, lek blokując postsynaptyczne receptory w NMDA w hipokampie hamuje aktywność nadmiernie pobudzonej kinazy eEF2K, odblokowuje syntezę białek synaptycznych i przywraca plastyczność neuronalną. Szerokie zastosowanie ketaminy jako leku przeciwdepresyjnego oraz zmniejszającego myśli i zachowania samobójcze jest ograniczone ze względu na jej działania niepożądane, przede wszystkim zaburzenia psychozomimetyczne. Z tego względu prowadzono badania nad wykorzystaniem w leczeniu depresji enancjomerów ketaminy: (S+)-ketaminy (esketaminy) i (R-)-ketaminy (arketaminy), które potencjalnie miałyby korzystniejsze profile bezpieczeństwa. Obecnie esketamina (spray do nosa) jest zarejestrowana u dorosłych pacjentów w leczeniu lekoopornej depresji endogennej lub depresji endogennej z myślami lub zachowaniami samobójczymi. W terapii esketaminę stosuje się łącznie z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym (SSRI lub SNRI). Odkrycie skuteczności przeciwdepresyjnej ketaminy zmieniło podejście do neurobiologicznych podstaw zaburzeń depresyjnych i zapoczątkowało nowy kierunek badań nad depresją. Należy jednakże pamiętać o tym, że w dużych dawkach ketamina wywiera poważne działania toksyczne, a także jest stosowana jako związek halucynogenny.